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Jul 27, 2023

TDP

Molecular Neurodegeneration volume 18、記事番号: 57 (2023) この記事を引用 1281 アクセス 26 Altmetric Metrics の詳細 TAR DNA 結合タンパク質 43 kDa (TDP-43) の包含が指定されました

分子神経変性 18 巻、記事番号: 57 (2023) この記事を引用

1281 アクセス

26 オルトメトリック

メトリクスの詳細

TAR DNA結合タンパク質 43 kDa (TDP-43) の封入体は、アルツハイマー病 (AD) の併発の有無にかかわらず、辺縁系優勢型加齢関連 TDP-43 脳症 (LATE) と指定されています。 およそ 30 ～ 70% の AD 症例は TDP-43 タンパク異常症 (AD-TDP) を示し、TDP-43 病理のない AD 患者と比較して疾患の重症度が高くなります。 しかし、TDP-43の機能不全がADの発症にどの程度関与しているのかは依然として不明である。

TDP-43機能不全がAD-TDP症例の顕著な特徴であるかどうかを調査するために、筋萎縮性側索硬化症（ALS）および前頭側頭葉変性症（FTLD- TDP)、AD-TDP 脳に蓄積します。 私たちは、扁桃体、海馬、前頭皮質という 3 つの異なる脳領域から採取した 192 人の死後脳のコホートを評価しました。 RNA とタンパク質の抽出後、qRT-PCR とイムノアッセイを実行して、潜在的な RNA 標的の蓄積とリン酸化 TDP-43 の病理をそれぞれ定量しました。

AD-TDP 症例の扁桃体および海馬において、STMN2、KCNQ2、UNC13A、CAMK2B、および SYT7 のミススプライシングされた潜在的またはスキティック RNA の蓄積が検出されました。 TDP-43 サブタイプの分類に関係なく、潜在的な RNA 蓄積の局所的分布はリン酸化 TDP-43 の分布を模倣しました。 さらに、潜在的な RNA は AD-TDP 症例を対照から効率的に識別しました。

全体として、我々の結果は、潜在的なRNAがアルツハイマー病における興味深い新たな治療および診断標的となる可能性があり、患者の体液中のこれらの種の検出および測定を目的とした方法が、アルツハイマー病におけるTDP-43の病態を評価するための信頼できるツールとして使用できる可能性があることを示している。 私たちの研究はまた、TDP-43の機能不全とそれに関連する潜在的なスプライシングの変化が、AD-TDPとFTLD-TDPの間で共有される共通の分子機構を表している可能性を提起している。

アルツハイマー病 (AD) は世界中で最も一般的な認知症の原因であり、徐々に進行する記憶喪失と認知機能の低下を伴い、潜行性で発症します。 AD の神経病理学的メカニズムは、それぞれ神経突起斑と神経原線維変化 (NFT) に凝集するタンパク質 β-アミロイドとタウの異常に関連しています [1]。 AD 患者のおよそ 30 ～ 70% は、TAR DNA 結合タンパク質 43 kDa (TDP-43) プロテイノパシーの影響を受けています [2,3,4,5,6,7,8]。 実際、TDP-43 の病理は老化した脳で見られることがあり、これは大脳辺縁系優勢加齢性 TDP-43 脳症 (LATE) と呼ばれており、アルツハイマー病の神経病理学的変化を伴う可能性があります [9、10、11]。 TDP-43 は、筋萎縮性側索硬化症 (ALS) の症例の大部分と、前頭側頭葉変性症 (FTLD-TDP) の症例の約 50% に強く関連している RNA 結合タンパク質です [12、13]。 TDP-43タンパク症（AD-TDP）に罹患したアルツハイマー病患者は、TDP-43病状のないアルツハイマー病患者と比較して、記憶力の低下と海馬の萎縮が大きいことを特徴とする、より重篤な疾患を呈する[14、15、16]。 現在、アルツハイマー病の発症における TDP-43 関連神経変性の根底にあるメカニズムについては理解が不足しています。

TDP-43 は、RNA 恒常性の維持に役割を持つ核タンパク質です [17、18、19]。 TDP-43 プロテイノパチーでは、TDP-43 が不溶性になり、核内で凝集するか、細胞質に誤って局在してそこで封入体を形成し、最終的に核機能の喪失につながります [12、13、20]。 TDP-43 沈着の分子パターンは、AD-TDP の病期分類スキームを確立するために使用されています [21、22、23]。最初の段階で扁桃体が影響を受け、その後海馬領域に進行します。 最も重篤で進行した症例では、TDP-43 封入体が前頭皮質でも検出されることがあります。 対照的に、FTLD-TDP の場合、TDP-43 陽性封入体は最初は扁桃体で検出されますが、前頭皮質内側、海馬を通って進行し、後期には運動皮質、脊髄、後頭葉に広がります [24] 。 さらに、TDP-43 の組織病理学的パターン沈着は不均一であり、TDP-43 症例をさまざまなサブタイプに分類するために使用されています。 AD-TDP 症例の約 54% において、TDP-43 封入体は、神経細胞質および核内封入体、ジストロフィー性神経突起を特徴とする FTLD-TDP A 型症例で説明される凝集体に似ており、より広範囲に分布しています (AD-TDP α 型) ）[25、26]。 AD-TDP 症例の残りの 46% では、TDP-43 封入体には NFT に関連する TDP-43 が伴い、これは AD-TDP タイプ β と呼ばれています [25、26]。 それにもかかわらず、AD-TDP と FTLD-TDP は異なる神経病理学的症状と臨床症状によって分類されていますが、両方の疾患における TDP-43 の機能不全は、それらが共通の分子機構を持っていることを示唆しています。